Lauréat 2020 du prix Bhagirath-Singh de début de carrière en recherche en maladies infectieuses et immunitaires
Siavash Vahidi
La tuberculose est une maladie infectieuse des poumons causée par Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Selon l’OMS, elle constitue, à l’échelle planétaire, la première cause de décès due à un seul agent infectieux. Au Canada, la tuberculose est une crise de santé publique chez les peuples autochtones. La propagation continue des souches multirésistantes de Mtb représente un problème croissant. Les traitements contre ces souches sont complexes, lents, coûteux et accompagnés d’effets secondaires graves. Ces faits inquiétants démontrent l’urgent besoin de recherches fondamentales pour la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques contre la tuberculose. Je propose des études mécanistes du mécanisme d’action du protéasome de Mtb qui permet au pathogène d’éviter le système immunitaire de l’hôte. La dégradation des protéines induite par le protéasome de Mtb est essentielle à la résistance du pathogène au système immunitaire hôte et à la capacité de la bactérie de causer des infections mortelles. Le protéasome représente donc une nouvelle cible thérapeutique pour la mise au point d’antimicrobiens contre les souches multirésistantes de Mtb. La recherche proposée procédera à l’utilisation conjointe de la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) et de la spectrométrie de masse (SM) pour étudier les mécanismes par lesquels la dynamique et l’allostérie contrôlent la fonction de la particule de noyau 20S du protéasome de Mtb, de ses interactions avec les particules régulatrices ainsi que les protéines du substrat qu’elles ciblent. Cette combinaison unique de méthodes surmonte les défis engendrés par l’hétérogénéité et la taille du mécanisme d’action du protéasome et permet la découverte des points névralgiques allostériques qui régissent la fonction du protéasome in vivo. Les études proposées tracent la voie vers la modification de l’activité du protéasome de Mtb en se servant de modulateurs de l’activité allostérique et en tirant profit de la plasticité conformationnelle inhérente au protéasome.
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